SEI A RISCHIO DI TROMBOSI?
una patologia che può causare ictus, infarto, embolia e decesso
Cos’è
la trombosi (dal greco thrombos – grumo) è una malattia cardiovascolare causata da un coagulo di sangue che si forma all’interno di un vaso come arteria, vena o capillare impedendone così il flusso naturale della circolazione sanguigna, il trasporto dell’ossigeno e del nutrimento ai vari organi del corpo. Quando si veri fica un trombo in organi di vitale importanza, come cuore e cervello, si va incontro a gravità come l’infarto cardiaco e l’ictus cerebrale o ancora l’embolia polmonare quando un frammento di trombo raggiunge i polmoni.
I sintomi
i fattori di rischio che possono accelerare il manifestarsi di questa malattia sono:
- di tipo generico, come lo stile di vita sedentario, alti livelli di grassi nel sangue,
obesità e fumo.
- di tipo specifico, come l’alterazione delle proteine coinvolte nel processo di
occlusione.
Come prevenire
è assolutamente opportuno seguire un corretto stile di vita con regolare e sana alimentazione; per veri ficare la predisposizione genetica a questa patologia si consigliano i test della trombo filia genetica.
Per chi è indicato il test della trombo filia genetica
- pazienti con casi familiari di trombosi venosa profonda
- pazienti con precedenti episodi di trombosi in gravidanza e/o poliabortività
- donne con precedente figlio con DTN (difetto del tubo neurale)
- pazienti prima della stimolazione ormonale in vista di una PMA
Le trombofi lie ereditarie (predisposizione genetica alla trombosi) sono un gruppo di patologie caratterizzate dalla tendenza a soff rire di episodi trombotici.
Le trombosi possono scaturire sia da un meccanismo di coagulazione troppo attivo, che da una riduzione nella funzionalità dei meccanismi anticoagulanti. Possono aumentare il rischio di ammalarsi, fattori come: fumo, l’uso di contraccettivi orali, gravidanza, lunghi viaggi, operazioni chirurgiche.
Nell’ambito della procreazione medicalmente assistita (PMA) lo screening di eventuali predisposizioni alla trombo filia è molto importante soprattutto prima di una stimolazione ormonale, che può aumentare notevolmente il rischio di sviluppare una TVP (trombosi venosa profonda) e nei casi ripetuti di aborti spontanei.
La trombo filia è infatti una causa importante di aborti spontanei ripetuti.
I test che ricercano eventuali predisposizioni, esaminano le seguenti varianti su
quattro geni:
”1-
Il Fattore V Leiden (FVL) è la causa più comune di trombofilia ereditaria nella popolazione caucasica e conta dal 30 al 60% dei casi di trombofilia familiare. La trombofilia è causata dalla resistenza plasminica all’azione anticoagulante della proteina C attivata. Tale resistenza è dovuta ad una sostituzione nucleotidica in una specifica regione del gene del Fattore V, meglio conosciuta come “Fattore V di Leiden”.
La variante su uno dei due geni del Fattore V (individuo eterozigote) aumenta il rischio di trombosi da 3 a 7 volte. Se la variante è su entrambi i geni (individuo omozigote) il rischio aumenta fino ad 80 volte. Come accennato in precedenza, tali rischi aumentano notevolmente se sono presenti altre anomalie nella coagulazione e/o se si aggiungono fattori esterni. È stato, infatti, constatato che durante l’uso di contraccettivi estroprogestinici in individui eterozigoti il rischio che si verifichino fenomeni trombotici aumenta di ben 35 volte. In gravidanza una condizione di eterozigosi per il Fattore V di Leiden può causare un aumento degli aborti spontanei di 3 volte rispetto alla popolazione generale e un rischio di TVP da 2 a 5 volte superiore rispetto alla stessa condizione in donne non incinte e fino a 8 volte superiore rispetto a donne non incinte senza il Fattore V Leiden.
La trombofilia cauata dal Fattore V Leiden può inoltre predisporre a complicazioni durante la gravidanza, quali preeclampsia, ritardi nella crescita fetale, distacco della placenta e parti prematuri. Ci sono altre mutazioni del fattore V associate a rischio trombotico,che prendono il nome dalle città in cui sono stati osservati:
FATTORE V CAMBRIDGE che è responsabile della sostituzione in posizione 306 dell’arginina.
FATTORE V HONG KONG R 306 G (al posto dell’arginina R in posizione 306 c’è la Glicina (G)
”2-
Il Fattore II della coagulazione, meglio conosciuto come “protrombina”, ha un ruolo importante nei processi coagulativi in quanto la sua attivazione in trombina porta alla trasformazione del fibrinogeno infibrina e quindi alla formazione del coagulo. La variante G20210A sul gene Fattore II è il secondo fattore più comune di trombofilia ereditaria con una prevalenza di > 5% (stato eterozigote) nella popolazione generale, molto variabile a seconda dell’etnia.
Il rischio di trombosi in individui eterozigoti aumenta di ben 3 volte. L’omozigosi risulta essere rara, con pochi casi riportati in letteratura.
”3-
La metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è un enzima importante nel metabolismo dell’omocisteina. Esso è coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l’intervento della vitamina B12. La variante C677T sul gene MTHFR, che causa, nella proteina, una sostituzione dell’aminoacido alanina con l’aminoacido valina (ala222val) provoca una riduzione dell’attività enzimatica della MTHFR fino al 65% nei soggetti eterozigoti e fino al 30%nei soggetti omozigoti (TT).
Tale polimorfismo induce un aumento nel sangue di omocisteina chiamata iperomocisteinemia e una forte riduzione plasmatica di acido folico, conferendo alla variante un’importante fattore di rischio genetico per lo sviluppo di malattie vascolari.
In Europa il 42-46% della popolazione risulta essere eterozigote mentre il 12-13% è omozigote rispetto a questa variante. Una seconda variante nel nucleotide 1298 del gene MTHFR (A1298C) porta a una sostituzione di un aminoacido glutammato con un aminoacido alanina. A tale sostituzione è stata associata una ridotta attività enzimatica pari al 60% nel caso di variante del solo nucleotide 1298 del gene MTHFR (A1298C) e a circa il 40% se presente in associazione alla variante C677T.
Ricerche scientifiche hanno messo in evidenza come elevati livelli di omocisteina possano essere responsabili di aumento del rischio di trombosi, specie se associato alla variante del Fattore V o del Fattore II . Inoltre in condizioni di carenza alimentare di acido folico, la presenza di uno dei polimorfismi dell’MTHFR omozigote mutato o di entrambi in uno stato di eterozigote composto, porta a livelli molto bassi di acido folico nel plasma e ad un rischio di difetti del tubo neuronale nel feto di donne in gravidanza.
L’iperomocisteinemia e l’età della donna (>39 anni) sono fortemente associati con il rischio di sviluppare eventi trombotici durante una IVF. L’iperomocisteinemia è infine associata anche ad un rischio maggiorato di aborto spontaneo.
”4-
L’inibitore dell’attivatore del plasminogeno, detto PAI-1, è il principale inibitore degli attivatori del plasminogeno (t-PA e u-PA), impedendo in questo modo la conversione del plasminogeno in plasmina e la conseguente dissoluzione del coagulo di fibrina. Un aumento o una riduzione di tale inibitore può indurre rispettivamente fenomeni trombotici o emorragici. Studi scientifici hanno evidenziato che i livelli di PAI-1 nei soggetti omozigoti per l’allele 4G sono di circa il 25% più alti che nei soggetti omozigoti per l’allele 5G.
L’omozigosità per l’allele 4G è presente nel 25% della popolazione normale e nel 10% della popolazione patologica per eventi trombotici. La sua rilevanza aumenta se accompagnata da altri fattori di rischio, quali la variante Fattore V Leiden o la variante G20210A sul Fattore II.
Infine, l’allele 4G è associato anche ad un rischio aumentato di aborti spontanei.
Altre analisi:
”Fattore
Uno stato di omozigosi per un particolare polimorfismo del gene del Fattore XIII (F13A1), consistente in transizione G->T a livello dell’esone 2 del gene, con conseguente variazione aminoacidica leucina -> valina a livello del codone 34, che molto prossimo al sito di attivazione della trombina, è stata associata a un aumento elevato dell’attività di questo enzima. La presenza di tale mutazione in omozigosi, quindi, rappresenterebbe un fattore protettivo contro trombosi venose.
”Beta
Un polimorfi smo presente nella regione promotore del gene del beta Fibrinigeno (FGB), consistente in una transizione G->A in posizione nucleotidica -455, è associato con livelli plasmatici elevati di Fibrinogeno.
”HPA
La genotipizzazione dello Human Platelet Alloantigens (HPA) permette di distinguere le due forme alleliche Pl (A1) e Pl (A2) determinate dal polimorfismo Leu33Pro, consistente in una variazione nucleotidica da T(A1) a C (A2) in posizione 1565, esone 2 del gene ITGB3, con conseguente variazione aminoacidica Leu->Pro a livello del codone 33.
Di fferenti studi hanno associato la presenza di almeno un allele Pl (A2) a stati di ipercoagulazione, con conseguenti complicanze trombotiche venose.
”HFE”
HFE è il gene responsabile dell’Emocromatosi.
HFE contiene l’informazione per la produzione di una proteina importante nella regolazione dell’assorbimento del ferro, anche se la sua funzione esatta è ancora in corso di studio. Nelle persone affette da Emocromatosi, questo gene contiene delle alterazioni (mutazioni), che ne alterano la funzione.
Due mutazioni principali sono state identificate in questo gene, e denominate con le sigle: C282Y e H63D (queste sigle indicano in modo più specifico il tipo di alterazione: ad esempio C282Y significa che è mutato l’aminoacido in posizione 282). La maggioranza dei pazienti affetti da EC (dal 64 al 95 % a seconda delle popolazioni esaminate) ha ereditato da entrambi i genitori la mutazione C282Y, e quindi possiede questa mutazione in entrambe le copie del cromosoma 6. Un numero inferiore di persone affette ha invece una mutazione C282Y in un cromosoma 6 e una mutazione H63D nell’altro; queste persone hanno quindi ereditato mutazioni diverse da ciascuno dei genitori.
Infine, alcune persone possiedono due copie del cromosoma 6 con la mutazione H63D, che in genere non determina un sovraccarico di ferro, a meno che non siano presenti altre cause di sovraccarico, come un eccessiva assunzione di alcool, un’anemia emolitica concomitante, un trattamento prolungato con ferro.
”APO
L’Apolipoproteina E (APOE) è una proteina plasmatica, coinvolta nel trasporto del colesterolo, che si lega alla proteina amiloide, e della quale esistono tra diverse forme: APOE2, APOE3 ed APOE4, codificate da tre diversi alleli (E2, E3, ed E4). Le apolipoproteine svolgono un ruolo fondamentale nel catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi e colesterolo. Recenti studi clinici hanno dimostrato che l’allele 4 (APOE4) è più frequente nelle persone affette da malattia di Alzheimer rispetto a quelle sane. La presenza del genotipo APOE4, anche in eterozigosi, determinerebbe un aumento di circa 3 volte del rischio di sviluppare la malattia nelle forme ad esordio tardivo, familiari e sporadiche.
”APO
L’Apolipoproteina B (Apo B) è un costituente fondamentale delle proteine a bassa e molto bassa densità coinvolte nel metabolismo del colesterolo. La mutazione R3500Q nel gene che codi ca per la Apo B porta a ipercolesterolemia e conseguente rischio di patologie cardiovascolari.
”ACE
A livello dell’introne 16 del gene ACE è presente un polimorfismo del tipo Inserzione/Delezione (I/D). Tale polimorfismo è dovuto alla presenza (allele I – Insertion) o assenza (allele D-Deletion) di una sequenza ripetuta Alu di 287 bp, e può produrre tre differenti genotipi:
II = Inserzione in omozigosi
ID = Eterozigosi per Inserzione/Delezione
DD = Delezione in omozigosi.
Differenti studi hanno associato il genotipo DD con un incremento del rischio di patologie cardiovascolari, a causa di un conseguente aumento dei liveli plasmatici di ACE (doppi rispetto ai soggetti con genotipo II).
”AGT”
Il gene AGT controlla la produzione di angiotensinogeno, una proteina che svolge un ruolo determinante nel sistema renina-angiotensina, sistema questo che regola la pressione arteriosa e quindi la funzionalità cardiaca. Il polimorfismo studiato è M235T. Nella popolazione caucasica il genotipo TT è associato ad un fenotipo di ipertensione.
